Début janvier, le New England Journal of medicine (NEJM), revue médicale américaine de référence, publie un article, dont l’auteur principal est Erick H. Turner (Oregon University, Portland medical center, USA), qui analyse l’ensemble des études cliniques (c’est ce qu’on appelle une méta-analyse) soumises à la FDA (Food and Drug Administration) par les laboratoires pharmaceutiques voulant obtenir une autorisation de mise sur le marché pour leurs antidépresseurs de nouvelle génération, dont le plus connu est le Prozac. Ces études ont été présentées à la FDA de 1987 à 2004. Sur 38 études montrant une efficacité de ces médicaments, 37 ont été publiées dans une revue scientifique, alors que sur 36 ne montrant aucune efficacité ou aucune efficacité prouvée, 14 seulement ont été publiées. Les auteurs de 11 de ces 14 études suggèrent malgré tout des effets positifs des antidépresseurs examinés.

L’étude du NEJM : tout publier, pour le respect des médecins et des patients

Pour obtenir les études non publiées, Turner et ses collègues ont exploré le site internet de la FDA et ont contacté les auteurs des études qu’ils n’y ont pas trouvées. C’est ce qui motive la principale conclusion de leur travail : à l’époque de l’internet, la FDA devrait mettre en ligne l’ensemble des études qui lui ont été soumises, de façon à ce que les scientifiques, les médecins et les patients puissent juger sur pièces.

Pour le Dr Drazen, rédacteur en chef du NEJM, interrogé par le New York Times (17 janvier 2008), c’est une question de respect du prescripteur et du patient. Alan Goldhammer, en charge des affaires juridiques du Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, l’équivalent de notre LEEM (syndicat des industries du médicament), rappelle que toutes ces études datent de 2004 au plus tard, c’est-à-dire avant la mise en place des règles de transparence par l’industrie et la FDA sur la publication des études. Pour le Dr Turner, principal auteur de ce travail, ne publier que des essais cliniques en faveur de l’efficacité des antidépresseurs risque de conduire à une forte déception des patients : les médecins savent bien que ces médicaments sont loin de marcher toujours ou ne marchent pas toujours du premier coup. Il n’y a pas franchement de découverte de ce côté-là.

Enfin, le Dr. Donald F. Klein, professeur émérite de l’université de Columbia (USA), fait remarquer que les industriels ne sont pas les seuls à montrer de la réticence à publier des résultats insatisfaisants pour eux : les auteurs des études en cause, et les journaux scientifiques, y sont aussi pour quelque chose. Un résultat positif est toujours bien plus sympathique qu’un résultat négatif.

L’étude de PLoS : les antidépresseurs sont globalement inefficaces

Puis vient l’étude du Pr Irving Kirsch (Université de Hull, Grande-Bretagne) et de ses collègues américains, publiée fin février 2008 dans PLoS (revue scientifique en ligne, dont le contenu est accessible à tout le monde, et également d’un très bon niveau scientifique). Ce travail utilise les mêmes données que celles de l’étude précédente, mais avec des conclusions plutôt différentes. Pour Kirsch en effet, les antidépresseurs sont globalement inefficaces. Ils n’ont d’intérêt qu’en cas d’échec des autres prises en charge et dans les dépressions très sévères, quoique... ! Les effets des médicaments étant comparés à ceux d’un placebo, dont on sait qu’il est fréquemment efficace dans les dépressions légères à modérées, mais bien moins dans les dépressions sévères, les antidépresseurs apparaissent plus efficaces que le placebo seulement parce que celui-ci l’est moins.

À ce stade, j’invite fortement le lecteur à foncer sur le site de Philippe Pignarre , qu’on ne peut guère suspecter de tendresse pour l’industrie pharmaceutique, afin de lire ce qu’il dit de l’effet placebo.

Un sens certain de l’effet d’annonce

Le Guardian, journal britannique, titre aussitôt (26 février 2008) : " D’après les scientifiques, le Prozac, utilisé par 40 millions de personnes, est inefficace ! " Les nuances viennent après, dans le corps de l’article, et sont celles qui viennent d’être énoncées. Kirsch n’en invite pas moins à revoir les recommandations, dont il est d’ailleurs lui-même un des auteurs. Ou plutôt les recommandations du NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence - britannique), celles qu’il a utilisé dans son travail, ce qui a son importance, comme nous le verrons plus loin.

Soucieux d’objectivité, le journal interroge les laboratoires mis en cause pour ne pas avoir publié les études en défaveur de l’efficacité de leurs antidépresseurs. Ils se défendent en arguant de l’expérience positive de nombreux cliniciens dans le monde et de la publication de nombreuses études depuis 2004. Mais de l’étude publiée dans le NEJM, pas un mot dans le Guardian.

Une mise au point de l’AFSSAPS

Fin février 2008, le Parisien (le 27) reprend l’étude de Kirsch, qui a " réussi à mettre la main sur des études non divulguées jusque-là par les laboratoires fabriquant ces médicaments," ainsi que Libération (" Les antidépresseurs globalement inefficaces selon une étude britannique" - le 26)) et le Figaro (le 26), qui publie un entretien avec Sophie Fornairon, chef du Département de l’Evaluation Thérapeutique des Autorisations de mise sur le marché de l’Agence Française de Sécurité SAnitaire des Produits de Santé (Afssaps) : " Il n’y a pas d’éléments nouveaux. (...) L’interprétation de cette étude est exagérée."

Le communiqué publié par l’AFSSAPS déclare d’ailleurs : " Cette méta-analyse (...) n’apporte pas d’informations fondamentalement nouvelles sur l’efficacité des antidépresseurs. (...) Il est bien connu depuis de nombreuses années que l’effet placebo peut avoir une certaine efficacité dans le traitement de la dépression d’intensité légère. En revanche, l’efficacité des antidépresseurs dans la prise en charge de la dépression d’intensité modérée à sévère est réelle, bien que modérée en moyenne sur l’ensemble des patients traités."

Le Figaro du 27 février 2008 cite l’étude publiée dans le NEJM et commente : " Les laboratoires pharmaceutiques ne publient que les études donnant des résultats positifs. Du coup, l’efficacité des médicaments qu’ils promeuvent avec l’aide des psychiatres « leaders d’opinion » est largement exagérée…" Plus grave, les études cachées par les labos biaisent les recommandations, en tout cas les recommandations britanniques, celles du NICE. Celles-ci " exigent un écart d’au moins 3 points pour valider l’efficacité d’un antidépresseur " sur l’échelle d’évaluation d’Hamilton, alors que l’étude de Kirsch montre que globalement cet écart n’est que de 1,8 points.

Inefficaces ou mal prescrits ?

Le journal cite le Pr Jean-Michel Ougourlian, psychiatre à l’Hôpital américain de Neuilly, qui déplace le problème : " Le drame de ces nouveaux antidépresseurs, c’est qu’ils sont mal prescrits. (...) les psychiatres ne sont pas formés et les diagnostics ne sont pas assurés. " Interrogé, le Pr Michel Patris, chef de service de psychiatrie au CHU de Strasbourg, précise : " L’une des caractéristiques de ces nouveaux antidépresseurs arrivés en fanfare à la fin des années 80 (...), c’est qu’ils ont fort peu d’effets secondaires. Tant et si bien que leur consommation s’est considérablement banalisée. (...) Il faudrait amener les médecins à prescrire moins." Le même soulève un problème de méthodologie des études : les patients inclus ont des dépressions très différentes les unes des autres, ce qui rend l’interprétation des résultats très difficiles.

En revanche, pour le Monde du 28 février 2008, " sur le plan de la méthode, l’étude ne prête pas le flanc à la critique." Le journal reconnait qu’elle n’apporte pas de " révélation brutale " Il cite le professeur Hélène Verdoux, psychiatre et épidémiologiste à l’université Bordeaux-II : " Cette étude est bien faite et montre que quand les dépressions ne sont pas sévères, l’effet chimique est quasi inexistant. Elle conforte les recommandations françaises pour les dépressions modérées, qui sont de proposer en premier lieu une psychothérapie et de réserver les antidépresseurs aux cas pour lesquels cette prise en charge ne marche pas." Le Pr Verdoux évoque une " inondation massive de la population par les antidépresseurs " et le journal dénonce le " triomphalisme " auquel ont " parfois " cédé les laboratoires.

Deux interprétations scientifiques pour les mêmes données

Le mot de la fin reviendra au Pr Erick H. Turner, principal auteur de l’étude publiée dans le NEJM, qui écrit dans le BMJ (British Medical Journal, autre revue médicale de référence) : " Chaque médicament (antidépresseurs examinés) est supérieur au placebo. La différence d’interprétation entre l’équipe de Kirsch et la mienne vient du fait qu’ils ont utilisé l’échelle d’évaluation recommandée par le NICE pour juger de l’efficacité clinique." Turner conteste l’utilisation faite de cette échelle parce qu’elle impose une réponse du type oui ou non, et évacue toute mesure progressive de l’effet. Pour faire comprendre son point de vue, il compare cet usage à un verre gradué : si on dit que le verre est vide en dessous de 0,32 et plein au-dessus, alors un verre est vide à 0,31 et plein à 0,33. C’est ce que fait l’échelle utilisée par Kirsch.

À l’appui de son analyse, il cite un des promoteurs des recommandations du NICE : " Les définitions données par ces échelles sont arbitraires. Les valeurs choisies n’ont pas plus de valeur que ma propre intuition." Turner ne défend pas une efficacité redoutable des antidépresseurs, mais s’en remet au sens clinique du praticien : " soyez prudents, sans exclusive." Et " avertissez vos patients que les effets ne sont pas garantis ni immédiats."

Il fait enfin remarquer que si les antidépresseurs ne sont pas recommandés en première ligne, celle-ci ne peut être que le fait d’une psychothérapie ou d’un "soutien". Mais alors, pourquoi la FDA n’exige t’elle pas la même somme d’études cliniques pour valider ces prises en charge ?

Pour conclure, mon propos n’est pas de trancher en faveur de tel ou tel avis d’expert. Ce n’est le travail d’aucun journaliste. Sauf sur un point. " Soyez prudents, sans exclusive ", dit Turner. Il a complètement raison.

L'étude de Turner (NEJM)
L'étude de Kirsch (PLoS)
L'édito de Turner dans le BMJ
L'article du New York Times
L'article du Guardian